CycloCAR®

CycloCAR® T细胞,通过设计表达细胞因子IL-7(白介素-7)和趋化因子CCL21,有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。

IL-7 作为一种细胞因子,可以增强CAR-T细胞的增殖和存活,而 CCL21作为一种趋化因子,可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。

在体内研究中,在三种实体瘤模型并且是无需环磷酰胺预处理的条件下,CycloCAR® T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞(共表达IL-7和CCL19)的优越治疗效果。

CycloCAR® T细胞还可以抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长,甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。从机制上讲,IL-7 和 CCL21 显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润。此外,免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成。

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THANK-uCAR®

为了避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异,通常会敲除B2M基因。但是,缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主的NK细胞排异,导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。

为了解决这个问题,一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CAR-T细胞中,以阻止宿主NK细胞的攻击,这就是THANK(Target to Hinder the Attack of NK细胞)-uCAR 技术。我们的数据表明,在NK细胞存在的情况下,THANK-uCAR® T 细胞比TCR/B2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。

LADAR®

大多数肿瘤相关抗原也在正常组织中表达,这对包括免疫细胞疗法在内的靶向治疗的发展提出了巨大挑战。为了解决靶向可用性方面的挑战,我们继续探索创新技术,以提高药物靶点可用性,从而使不可成药的靶点成为可成药靶点。我们开发了LADAR®技术,其中目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制,该受体在细胞内结构域中含有转录因子。一旦LADAR®受体的胞外结构域与触发抗原(发送者抗原)结合,转录因子就会被切割并转移到细胞核,从而触发目标基因的表达。感兴趣的基因可能是嵌合抗原受体(CAR)、细胞因子或任何需要的治疗介质。

LADAR-CAR通路需要用于LADAR®的发送者抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在,以杀死目标细胞,从而减少在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性。在我们的体外研究中,LADAR®系统诱导了强烈的基因表达,以响应触发抗原的结合,重要的是,在没有触发抗原的情况下几乎没有泄漏表达。

我们还在研究LADAR®系统的其他应用,例如LADAR®细胞因子通路。我们相信,LADAR®系统是开发CAR-T细胞的强大工具,可以降低在靶脱瘤毒性并扩大靶向可用性。此外,它还可望应用于细胞因子和其他治疗介质的精准输送。

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