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增强实体瘤疗效的下一代技术:CycloCAR® (Cytokine and Chemokine Loaded CAR,细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体)

CycloCAR-T细胞,通过设计表达细胞因子IL-7(白介素-7)和趋化因子CCL21,有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。

 

IL-7 作为一种细胞因子,可以增强CAR-T细胞的增殖和存活,而 CCL21作为一种趋化因子,可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。

 

在体内研究中,在三种实体瘤模型并且是无需环磷酰胺预处理的条件下,CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞(共表达IL-7和CCL19)的优越治疗效果。

 

CycloCAR-T细胞还可以抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长,甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。从机制上讲,IL-7 和 CCL21 显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润。此外,免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成。(更多信息,请参考Luo H, et al. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5494-5505)

同种异体CAR-T平台:THANK-uCAR®

为了避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异,通常会敲除B2M基因。但是,缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主的NK细胞排异,导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。

 

为了解决这个问题,一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CAR-T细胞中,以阻止宿主NK细胞的攻击,这就是THANK(Target to Hinder the Attack of NK细胞)-uCAR 技术。我们的数据表明,在NK细胞存在的情况下,THANK-uCAR-T细胞比TCR/B2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。

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精准靶向的技术平台:LADAR®(Local Action Driven by Artificial Receptor)

大多数肿瘤相关抗原也在正常组织中表达,这对包括免疫细胞疗法在内的靶向治疗的发展提出了巨大挑战。为了解决靶向可用性方面的挑战,我们继续探索创新技术,以提高药物靶点可用性,从而使不可成药的靶点成为可成药靶点。我们开发了LADAR®技术,其中目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制,该受体在细胞内结构域中含有转录因子。一旦LADAR®受体的胞外结构域与触发抗原(发送者抗原)结合,转录因子就会被切割并转移到细胞核,从而触发目标基因的表达。感兴趣的基因可能是嵌合抗原受体(CAR)、细胞因子或任何需要的治疗介质。

 

LADAR-CAR通路需要用于LADAR®的发送者抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在,以杀死目标细胞,从而减少在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性。在我们的体外研究中,LADAR®系统诱导了强烈的基因表达,以响应触发抗原的结合,重要的是,在没有触发抗原的情况下几乎没有泄漏表达。

 

我们还在研究LADAR®系统的其他应用,例如LADAR®细胞因子通路。我们相信,LADAR®系统是开发CAR-T细胞的强大工具,可以降低在靶脱瘤毒性并扩大靶向可用性。此外,它还可望应用于细胞因子和其他治疗介质的精准输送。

其他技术

除了上述技术之外,科济药业其他的技术包括科济药业自主开发的全人抗噬菌体展示技术。通过此技术,我们发现了针对BCMA、间皮素等其他靶点的全人抗体。